كشفت دراسة حديثة من جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس (UCLA) عن اكتشاف واعد قد يغير موازين علاج السرطان. يشير البحث إلى أن فئة شائعة من مضادات الاكتئاب، تُعرف باسم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، قد تعزز بشكل كبير قدرة الجهاز المناعي على مكافحة الخلايا السرطانية.
كيف تعمل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) في مكافحة السرطان؟
وجدت الدراسة، التي أُجريت على نماذج بشرية وفئران لأنواع مختلفة من السرطان، أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تُحسّن بشكل ملحوظ استجابات الخلايا التائية، وهي خلايا مناعية حاسمة في مكافحة الأمراض، وتقلل من نمو الأورام. كما حدد الباحثون ناقل السيروتونين (SERT) كهدف جديد محتمل لنقطة تفتيش مناعية، وهو ما يفتح آفاقًا جديدة للعلاج.
وصرحت الدكتورة ليلي يانغ، الباحثة الرئيسية في الدراسة وعضو مركز إيلي وإيديث برود للطب التجديدي وأبحاث الخلايا الجذعية بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس: “اتضح أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لا تُحسّن أداء أدمغتنا فحسب، بل تُحسّن أيضًا أداء خلايانا التائية، حتى أثناء مكافحتها للأورام”. وأضافت يانغ أن هذه الأدوية تُستخدم بأمان على نطاق واسع لعقود في علاج الاكتئاب، مما يجعل إعادة استخدامها لعلاج السرطان أسهل بكثير من تطوير علاجات جديدة بالكامل.
تحديات العلاج المناعي للسرطان الحالي
يُعد حصار نقطة التفتيش المناعية (ICB) استراتيجية فعالة للعلاج المناعي للسرطان، وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) منذ عام 2024 على 13 علاجًا بالأجسام المضادة لحصار نقطة التفتيش المناعية لعلاج الأورام الصلبة. تستهدف هذه العلاجات جزيئات محددة مثل CTLA-4 وPD-1 وPD-L1 وLAG-3. ومع ذلك، تُعد فعالية حصار نقطة التفتيش المناعية محدودة، حيث يستجيب لها حوالي 15-25% فقط من المرضى، ويعاني العديد منهم من انتكاس الورم. هذا يشير إلى الحاجة الماسة لتحديد جزيئات معدلة للمناعة غير مكررة لتعزيز الاستجابة المناعية الفعالة.
دور السيروتونين في المناعة ومكافحة السرطان
يُعرف السيروتونين بدوره كناقل عصبي في الدماغ، حيث يتناوله واحد من كل ثمانية بالغين في الولايات المتحدة كمضاد للاكتئاب، ولكن 5% فقط من السيروتونين في الجسم يُصنع في الدماغ. يلعب السيروتونين دورًا محوريًا في عمليات الجسم الأخرى مثل الهضم والتمثيل الغذائي والنشاط المناعي.
بدأت الدكتورة يانغ وفريقها البحث في دور السيروتونين في مكافحة السرطان بعد ملاحظة مستويات أعلى من جزيئات تنظيم السيروتونين في الخلايا المناعية المعزولة من الأورام. ركزوا في البداية على إنزيم أكسيداز أحادي الأمين (MAO-A)، الذي يحلل السيروتونين ونواقل عصبية أخرى. في عام 2021، أظهرت يانغ وزملاؤها أن الخلايا التائية تنتج MAO-A عند تعرفها على الأورام، مما يعيق قدرتها على مكافحة السرطان. كما وجدوا أن مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs)، وهي أول فئة من مضادات الاكتئاب، تساعد الخلايا التائية على تجاوز نقطة التفتيش المناعية وتعيق الخلايا البلعمية المثبطة للمناعة المرتبطة بالأورام.
الانتقال إلى مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) كهدف علاجي
نظرًا لمخاوف السلامة المرتبطة بمثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs)، بما في ذلك الآثار الجانبية الخطيرة، حوّل الفريق انتباهه إلى جزيء مختلف ينظم السيروتونين، وهو SERT.
أوضح بو لي، الباحث في مختبر يانغ: “على عكس إنزيم أكسيداز أحادي الأمين (MAO-A)، الذي يفكك العديد من النواقل العصبية، فإن إنزيم SERT له وظيفة واحدة، وهي نقل السيروتونين”. وأضاف: “يُعد SERT هدفًا جذابًا للغاية لأن الأدوية التي تؤثر عليه – مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية – تُستخدم على نطاق واسع مع آثار جانبية ضئيلة”.
نتائج واعدة للمثبطات الانتقائية لاسترداد السيروتونين (SSRIs) في النماذج السرطانية
اختبر الفريق مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في نماذج أورام لدى الفئران والبشر، تمثل أنواعًا مختلفة من السرطان مثل سرطان الجلد والثدي والبروستات والقولون والمثانة. أظهر العلاج بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية انخفاضًا في متوسط حجم الورم بأكثر من 50%، وجعل الخلايا التائية القاتلة، وهي الخلايا التائية المكافحة للسرطان، أكثر فعالية في القضاء على الخلايا السرطانية.
أفادت يانغ: “لقد جعلت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الخلايا التائية القاتلة أكثر فاعلية في بيئة الورم القمعية من خلال زيادة وصولها إلى إشارات السيروتونين، وتنشيطها لمحاربة الخلايا السرطانية وقتلها”. وخلص الباحثون إلى أنهم “حددوا SERT كنقطة تفتيش مناعية تنظم بشكل سلبي مناعة الخلايا التائية CD8 المضادة للأورام من خلال تعديل السيروتونين داخل الورم في الخلايا التائية الذاتية، وأظهروا إمكانية استهداف محور السيروتونين داخل الورم باستخدام مضادات الاكتئاب SSRI للعلاج المناعي للسرطان القائم على الخلايا التائية”.
دمج مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مع العلاج المناعي الحالي
بحث الفريق أيضًا في إمكانية تحسين نتائج العلاج بدمج مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مع علاجات السرطان الحالية. اختبروا مزيجًا من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية وعلاج ICB بالأجسام المضادة لـ PD-1 في نماذج فئران مصابة بسرطان الجلد وسرطان القولون. كانت النتائج لافتة للنظر، حيث أظهرت أن هذا المزيج قلل بشكل ملحوظ من حجم الورم لدى جميع الفئران المعالجة، بل وحقق شفاءً تامًا في بعض الحالات.
علق جيمس إلستن-براون، المؤلف المشارك في الدراسة: “تُظهر حصارات نقاط التفتيش المناعية فعالية لدى أقل من 25% من المرضى. إذا استطاع دواء آمن ومتوفر على نطاق واسع، مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، أن يزيد من فعالية هذه العلاجات، فسيكون لذلك تأثير بالغ”.
الخطوات المستقبلية والآفاق الواعدة
لتأكيد هذه النتائج، سيبحث الباحثون ما إذا كانت نتائج مرضى السرطان الذين يتناولون مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أفضل، خاصة أولئك الذين يتلقون علاجات ICB. تقول يانغ: “بما أن حوالي 20% من مرضى السرطان يتناولون مضادات الاكتئاب – وأكثرها شيوعًا مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية – فإننا نرى فرصة فريدة لاستكشاف كيف يمكن لهذه الأدوية أن تُحسّن نتائج علاج السرطان. هدفنا هو تصميم تجربة سريرية لمقارنة نتائج العلاج بين مرضى السرطان الذين يتناولون هذه الأدوية والذين لا يتناولونها”.
